機知に富んだネイサン・ドレイク（トム・ホランド演じる）と経験豊富なトレジャーハンターのビクター・サリバン（マーク・ウォールバーグ演じる）が協力して、500年前に失われた宝物であるフェルディナンド・マゼランを追跡します。最初は単純な宝探しのように見えましたが、すぐに世界を股にかけるスリリングなレースに変わります。彼らは無慈悲なモンカダ (アントニオ・バンデラス) が見つけてしまう前に宝物を見つけ出さなければなりません。モンカダさんは、自分と家族が宝の正当な相続人であると固く信じている。ネイサンとサリバンが手がかりを解読し、世界最古の謎を解くことができれば、50億ドル相当の宝物を見つけることができ、もしかしたらネイサンの生き別れた弟を見つけることもできるかもしれません...しかし、その前に、彼らは一緒に働くことを学ばなければなりません。